白血病|热激也能治疗白血病？浙大团队发现证据
恶性肿瘤是由癌细胞即“长生不老的坏细胞”毫无节制的生长与扩张其“领土”而导致的 。
这些癌细胞内部发生的一些分子水平的病理变化导致它们获得无限生长与自我更新、抵抗衰老与凋亡等异常能力，从而使促进癌细胞在局部积累甚至向全身扩散并影响人体正常组织器官的功能，最终危及生命 。
由染色体易位而产生的多种融合癌蛋白被发现能够异常调控细胞内与增殖、自我更新、抗凋亡等相关的信号通路，从而导致各种恶性肿瘤尤其是多种白血病的发生发展 。因此，融合癌蛋白成为了治疗相应肿瘤的重要靶点 。
急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓性白血病中的M3亚型，通常由t(15;17)染色体易位产生的PML/RARα融合癌基因编码的PML/RARα（P/R）融合癌蛋白驱动 。
【白血病|热激也能治疗白血病？浙大团队发现证据】从上世纪七十年代开始，我国科学家张亭栋教授、王振义院士、陈竺院士及陈赛娟院士等研究团队率先提出应用三氧化二砷与全反式维甲酸治疗APL，使得患者的生存率大大提高，开创了小分子药物靶向治疗的先河，奠定了我国在APL治疗领域的国际领先地位 。
三氧化二砷与全反式维甲酸治疗APL的分子机制为靶向诱导PML/RARα融合蛋白的稳定性降低从而促进白血病细胞的分化和凋亡 。然而，有一小部分APL患者在接受三氧化二砷治疗后由于P/R融合基因发生突变而复发，并且一些患者复发后对三氧化二砷及化疗药物耐受，对此类患者目前并无有效治疗手段，预后较差 。
在人类与各种肿瘤斗争的漫长历史中，有一些肿瘤患者在未经任何治疗和移植的情况下自发缓解，其共同点是自发缓解前常伴随持续的发热 。
受此启发，19世纪末，William Coley利用失活的细菌疫苗诱导患者发烧，从而治愈部分肿瘤患者，提示“发热”可能具有一定的抗癌作用 。
热激疗法（Hyperthermia，HT）作为无创伤、易于操作的物理疗法用于肿瘤疾病治疗已有百年的历史，但目前主要作为手术后或化疗的辅助治疗，其在癌症治疗中的应用并没有取得显著突破 。因此，如果能够在特定的肿瘤背景下揭示热激的抗癌作用及分子机制，便可以进一步促进热疗在临床上的应用与推广 。
2021年5月11日，浙江大学医学院那仁满都拉教授团队和许志宏研究员团队在美国癌症协会（AACR）重磅打造的新期刊Blood Cancer Discovery上在线发表了研究论文Hyperthermia Selectively DestabilizesFusion Oncoproteins 首次提出了热疗通过特异性降解融合癌蛋白从而治疗癌症的新理论，为融合癌蛋白驱动的癌症治疗提供新思路，也为热疗疗法提供了更广阔的应用前景 。
该研究团队长期从事三氧化二砷及其代谢产物在白血病治疗中的作用和分子机理以及难治性白血病的创新疗法研究 。通过多年潜心钻研，团队创新性地发现相对温和的热激即能够显著地诱导P/R融合蛋白的稳定性下降 。
更重要的是，对于目前无法处理的P/R蛋白耐药突变体，热激具有同样的作用 。研究团队对经热处理后的P/R蛋白泛素化水平进行表征，发现热激能够显著增强其泛素化修饰并诱导其主要通过自噬-溶酶体途径降解 。
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图4.热激降解P/R融合癌蛋白的分子机制示意图
除了P/R融合蛋白之外，研究团队还发现热激能够下调其它融合癌蛋白稳定性，如AML1/ETO 和 TEL/AML1 。
综上，不同于传统的化疗、放疗及手术治疗，该研究不仅为目前临床上束手无策的复发难治性APL提供无创伤、非侵入式的新方案，还为其他由融合癌蛋白驱动的疾病提供新的研究方向与治疗策略 。
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