肾细胞癌|复发/难治性转移性肾细胞癌的研究进展肾细胞癌|依维莫司|纳武单抗

靶向疗法和免疫疗法提高了转移性肾细胞癌（mRCC）患者的生存率。国际mRCC数据库联盟（IMDC）的7498名患者参与了一项国际、多中心试验，分析一线疗法后几种靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICI）的使用情况，结果显示51.4%的患者接受二线疗法，24.2%的患者接受三线疗法，7.9%的患者接受四线疗法。在该试验发表时（2018年），唯一批准用于治疗mRCC的ICI是纳武单抗（nivolumab）。随着免疫疗法的获批，更多的患者可能会转向新的治疗方法，因此，需要更多疗效好的药物。本文将列举目前mRCC的推荐疗法，包括近期一些相关的大型临床试验，以及一些未来可能获批的疗法。

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与先前报道一致，tivozanib的耐受性良好。Tivozanib组有19例（11%），索拉非尼组有17例（10%）发生了严重的治疗相关不良反应（TRAE）。
此外，tivozanib的实际结果也有报道。Tivozanib于2017年8月在欧洲获得批准。德国慕尼黑大学的回顾性分析显示，其中位PFS为14.9个月（95% CI, 5.1-24.8）。肿瘤缓解方面，部分缓解率39.1%，疾病稳定率52.2%，疾病进展率8.7%，中位治疗持续时间为12.5个月（范围2.3-30.6）。未出现新的安全信号。
乐伐替尼+派姆单抗

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为探索mRCC可能的治疗方法，开展了一项在ICI治疗后联合使用乐伐替尼和派姆单抗的2期试验。这项试验是一项多中心、非盲试验，研究对象是在ICI治疗期间或之后出现疾病进展的透明细胞mRCC患者。
12周时（n=91）的ORR为51%（95%CI，39.9-61.2）。疾病控制率（完全缓解+部分缓解+稳定疾病；n=91）为91%（95%CI，83.4-96.1）。中位DOR（n=91）为9.9个月（95%CI，6.9-NE）。中位显效时间（TTR；n=91）为1.6个月（范围1.2-7.6）。中位PFS（n=103）为11.7个月（95%CI，9.5-NE）。最常见的TRAE是疲劳（49%），腹泻（44%）和蛋白尿（37%）。
HIF抑制：MK-6482

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缺氧是实体瘤的一个重要特征。肿瘤对缺氧的适应与侵袭性表型和不良预后有关。缺氧适应是由HIF介导的。HIF调节靶基因的表达，这些基因促进血管生成、糖酵解、转移、肿瘤生长和抗药性。HIF-2α转录因子是透明细胞RCC的一个重要致癌因子。HIF-2α路径使透明细胞RCC以多种方式增殖。
首创新药MK-6482是HIF-2α的小分子抑制剂，可阻断HIF-2α与HIF-1β的异源二聚作用。在MK-6482的1/2期试验中，先前治疗过的晚期肾细胞癌患者（n=55）每天接受一次120mg MK-6482治疗。试验主要终点是安全性，关键次要终点是ORR、DOR和PFS 。最常见的3级AE是贫血（26%）和缺氧（15%）。无4级或5级药物相关AE 。ORR为24%，中位DOR为NR，中位PFS为11.0个月。
此外，还对MK-6482进行了一项非盲2期试验，用于治疗具有致病种系VHL变异且未经全身抗肿瘤治疗的成人VHL相关透明细胞RCC（n=61）。ORR为27.9%（95%CI，17.1-40.8）。DOR为NR（范围2.1-9.0个月）。TTR为5.5个月（范围2.7-14.0）。中位PFS为NR；12个月PFS率为98.3% 。最常见的3级AE为疲劳（4.9%）和贫血（3.3%）。
Sitravatinib

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抑制受体酪氨酸激酶（RTK）对晚期透明细胞RCC具有直接的生物活性。这个过程通过减少免疫抑制调节性T细胞、髓源性抑制细胞和2型肿瘤相关巨噬细胞来增强免疫疗法。RTK抑制剂sitravatinib是一种多激酶抑制剂，靶向TAM受体（Tyro3、Axl、MerkTK）、分裂家族受体（VEGFR2和c-KIT）和c-Met 。
一项1/2期临床试验研究了sitravatinib联合纳武单抗治疗晚期透明细胞RCC患者，这些患者接受2次VEGF靶向治疗后持续疾病进展。结果显示，中位PFS为10.5个月（95%CI，7.6-13.5）。最常见的TRAE包括疲劳、腹泻、浮现手足综合征、高血压和脂肪酶升高。报告1例5级重症肌无力，与纳武单抗有关。

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