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乳腺癌|Cell Metabolism：肥胖导致乳腺癌详细机制被揭示

作者 | 刹那小公子
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乳腺癌是女性健康的一大杀手，我国近年来乳癌发病率正以每年3%的速度递增，近几十年一直高居女性恶性肿瘤首位 。造成乳腺癌发病的原因多种多样，除了遗传、婚育等因素外，不健康的饮食习惯也是造成乳腺癌发病的重要因素 。好吃的总是应不暇接，不知不觉就挂上了游泳圈，肥胖不仅仅危害女性的身材，也会直接影响乳腺癌的发病和病情进展 。洛克菲勒大学的Cohen团队近期发现，肌酸是介导脂肪细胞和癌细胞之间交流，并调控肥胖促进的乳腺癌的重要中介分子 。并为针对性治疗指明了方向 。该研究发表于最新一期Cell子刊Cell Metabolism 。
乳腺癌|Cell Metabolism：肥胖导致乳腺癌详细机制被揭示
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10秒钟带走核心结论：
1.癌旁脂肪细胞中的Gatm促进乳腺癌进展
2.乳腺癌细胞中的Acsbg1促进肥胖人群乳腺癌进展
3.肌酸是连接乳腺癌和肥胖的桥梁
1.癌旁脂肪细胞中的Gatm促进乳腺癌进展
首先，该团队利用高脂食物诱导乳腺癌小鼠肥胖，可以看到，经过12周诱导，小鼠体重升高了大约33%，血糖和胰岛素水平也相应升高 。于是，我们得到了一个又胖又有乳腺癌的老鼠 。可以看到，胖老鼠肿瘤大小超过普通老鼠进4倍，EDU染色表明其肿瘤细胞复制更强烈，同时伴随着低氧状态的发生（Hif1-a显著上调） 。
那么，是什么导致了这种现象呢？该团队猜测，癌旁的脂肪组织可能促进了肿瘤的发生 。为了回答这个问题，实验人员选取了癌旁脂肪和肿瘤对侧脂肪（身体镜像部位但没有肿瘤发生区域的脂肪），通过RNA-seq发现，癌旁脂肪代谢通路显著变化，表现为精氨酸和脯氨酸代谢的异常上升 。其中，介导肌酸产生的Gatm变化为最显著 。同时，在Gatm缺失的小鼠中，肥胖对乳腺癌的促进作用显著降低 。
那么Gatm是如何促进乳腺癌发生的呢？该团队猜测，Gatm代谢的最终产物，肌酸会分泌到细胞外，而这些过量的肌酸会被周边的癌细胞吸收，从而促进癌细胞的增殖和肿瘤的生长 。因此，理论上说，敲低癌细胞中肌酸转运蛋白Slc6a8即可抑制肥胖对肿瘤的促进作用 。果然，伴随着肌酸转运蛋白的缺失，癌细胞中肌酸含量显著降低，肿瘤增长趋势也被显著抑制 。
因此，作者认为，肥胖导致癌旁脂肪细胞中肌酸代谢核心酶Gatm的上升，高水平的肌酸从脂肪细胞中释放出来，被临近癌细胞所吸收，从而促进了乳腺癌的进展 。
2.乳腺癌细胞中的Acsbg1促进肥胖人群乳腺癌进展
【乳腺癌|Cell Metabolism：肥胖导致乳腺癌详细机制被揭示】那么，癌细胞本身是如何被促进生长呢？为了回答这个问题，该团队同样利用RNA-seq分析了普通小鼠和肥胖小鼠中乳腺癌本身的基因表达变化 。通过对比发现，来源于肥胖小鼠的癌细胞，其Acsbg1异常升高 。该酶属于乙酰-CoA合成酶成员，负责将长链脂肪酸分解为短链脂肪酸，从而促进供能 。我们知道，癌细胞增殖是一个异常耗能的过程 。因此，该基因成为了最大嫌疑 。通过实验发现，无论是敲低该基因，还是通过化学药物抑制该酶的活性，均能够抑制肿瘤的超速增长 。因此，Acsbg1理应为肥胖所促进的乳腺癌发展负责 。
3.肌酸是连接乳腺癌和肥胖的桥梁
下面一个问题自然而然的就摆在了该团队面前，脂肪组织和癌细胞之间的交流，是如何发生的？目前最大的嫌疑定位于可以跨细胞传递的肌酸身上 。Cohen团队怀疑肌酸通过肌酸转运蛋白Slc6a8进入癌细胞，给与Acsbg1犯罪信号，从而给癌细胞体提供足够的能量供应 。为了抓住该嫌犯，Cohen团队在过表达Acsbg1的前提下，敲掉了肌酸转运蛋白 。实验结果表明，阻断肌酸进入癌细胞，Acsbg1的促癌作用显著降低 。因此，肌酸是教唆Acsbg1犯罪的罪魁祸首 。

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