国际罕见病日|2020年获批罕见病疗法中有哪些“第一”？｜国际罕见病日
▎药明康德内容团队编辑
今年的2月28日是第14个国际罕见病日，根据世界卫生组织的统计，世界上有6000~8000种罕见病，并且每年以250多种的数量新增，影响着多达4亿患者的生活 。罕见病虽然带着“罕见”两个字，但是却时不时地在我们身边发生 。对于这些患者来说，从获得确切诊断到找到有效疗法，都面对着更为严峻的挑战 。
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首个早衰症疗法
早衰症又被称为哈金森-吉尔福德早衰综合症（HGPS），如果未接受治疗，患者的平均寿命只有14.5年 。其发病原因是由于LMNA基因出现突变而导致异常异戊二烯化的核膜蛋白A（lamin A）的过度积累 。异常的核膜蛋白A又名为为早衰蛋白（progerin） 。它在细胞核内膜积累，进而影响细胞核稳定性 。
Zokinvy（lonafarnib）是一种口服法尼基转移酶抑制剂 。通过抑制对早衰蛋白的异戊二烯化，它可以降低早衰蛋白在细胞核中的积累，从而降低患者的死亡风险 。
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首款治疗1型原发性高草酸尿症的RNAi疗法
1型原发性高草酸尿症（PH１）是一种罕见的遗传性肝脏疾病，患者由于编码人体丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGT）的基因出现突变，导致AGT的缺失 。这会造成患者体内产生过量的草酸盐，累积于肾脏不能及时排出 。严重PH1患者在身体多个部位出现草酸盐沉积，损害肾脏及相关器官，往往需要进行肝脏和肾脏移植 。
Alnylam Pharmaceuticals开发的Oxlumo（lumasiran）是一款皮下注射的RNAi疗法，它靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶（glycolate oxidase，GO）的HAO1基因的mRNA 。通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生 。
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【国际罕见病日|2020年获批罕见病疗法中有哪些“第一”？｜国际罕见病日】首个直接解决皮质醇生产过量的库欣病疗法
库欣病（Cushing’s disease）是由于垂体肿瘤释放过多的促肾上腺皮质激素，导致肾上腺产生过量的皮质醇 。它可能造成严重健康问题，包括高血压、肥胖、2型糖尿病、腿部和肺部出现血块、骨质流失、免疫系统削弱和抑郁 。
诺华和Recordati公司联合开发的Isturisa（osilodrostat）是第一个FDA批准的直接解决皮质醇生产过量的疗法，通过阻断11β-羟化酶，能够阻止皮质醇的合成 。
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首个治疗罕见遗传性肥胖的精准疗法
去年11月，FDA批准Rhythm Pharmaceuticals公司的Imcivree（setmelanotide）上市，用于因阿黑皮素原（POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）基因缺陷导致肥胖的成人和儿童（6岁以上）患者的慢性体重管理 。
POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷导致的肥胖是由于这些基因变异损害黑皮质素-4（MC4）受体通路，MC4受体通路是下丘脑中负责调节饥饿、能量消耗和体重的通路 。Imcivree是一款“first-in-class”MC4受体激动剂，旨在恢复由于MC4受体上游遗传缺陷而引起的受损MC4受体通路活性 。
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首个治疗甲状腺眼病的获批疗法
甲状腺眼病（thyroid eye disease ，TED）是一种威胁视力的罕见进行性严重自身免疫性疾病 。它经常发生在甲亢患者身上，病因是由于自身抗体激活了眼眶内细胞中胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）介导的信号复合体 。患者的症状包括眼球突出、复视、视力模糊、疼痛和面部畸形等，可能严重影响患者的生活质量 。
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