艾多沙班|NOAC的剂量调整该基于了哪些证据？深度盘点来了！
*仅供医学专业人士阅读参考
知其然 ， 更要知其所以然 。艾多沙班剂量调整的内在逻辑一文读懂 。
在艾多沙班的用药说明中明确提到：对于低体重（＜60 kg）、肌酐清除率15-50 ml/min、合并服P-gp药物者应减量用药 ， 即30 mg每日一次 。不存在以上三种情况的人群以60 mg每日一次的方案用药 。
那么 ， 这种推荐是基于哪些证据而得出的呢？在12月9日的青年演说家中 ， 来自南方医科大学南方医院心内科的周忠江教授特别客直播间 ， 从临床研究和真实世界两个角度进行了分析 。一同参与本次讨论的还有来自广东省人民医院心内科的姚桦教授以及来自中南大学湘雅二医院心内科的彭道泉教授 。讨论精彩 ， 一触即发！
01
ENGAGE AF TIMI 48研究中剂量方案的背后思考
在ENGAGE AF TIMI 48（以下简称ENGAGE）研究关于剂量的探索中 ， 研究者首先对艾多沙班血药浓度与药效作用进行了动物实验和基于健康受试者的验证 。他们发现：在健康受试者中 ， 艾多沙班抗Xa因子活性与血浆浓度呈线性关系 ， 且这一关系在静脉血栓栓塞及房颤患者中依然存在 。在II期临床研究中 ， 研究团队对给药频次做出了安全性探索 ， 比较了艾多沙班30 mg和60 mg剂量分别以每日一次（qd）和每日两次（bid）方式给药的安全性[1] 。
结果显示 ， 艾多沙班qd给药方式出血发生率与华法林相当 ， 但bid给药则会显著增加大出血和临床相关非大出血发生率 ， 即使在相同日治疗剂量下（qd和bid方式总暴露量相当） ， 峰浓度和谷浓度也存在明显差异：60 mg qd峰浓度相较于30 mg bid给药更高 ， 与此同时60 mg qd给药较30 mg bid给药的谷浓度也更低 。艾多沙班的药代动力学研究证实：当药物谷浓度低时 ， 出血发生率也相应更低[2] 。加之动物实验结果已证实不管艾多沙班qd方案给药剂量如何 ， 按照该频次给药药效均可持续24h[3] ， 因此 ， III期临床试验最终将用药频次定为qd 。
确定了用药频次后 ， 考虑到患者情况复杂 ， 可能存在多种影响艾多沙班暴露的因素 。研究团队进一步对用药剂量进行了探索 。在II期临床中 ， 研究者采取了群体药代动力学模拟研究模型 ， 对肾功能不全和联用P-gp抑制剂的情况进行了分析 。
研究显示：中度肾功能不全（30~50 ml/min）和强P-gp抑制剂联用使总暴露量（AUC）增加且谷浓度（Cmin）增加 。前文已述 ， 艾多沙班所致的出血风险与谷浓度呈显著线性相关4 。因此对于特殊人群来讲 ， 照搬无合并症及合并用药者的用药剂量是非常危险的 。
临床试验模拟分析显示 ， 艾多沙班减量50%用药可使肾功能不全或P-gp抑制剂联用患者的出血风险降至基准水平 。因此 ， III期临床试验确定了剂量调整方案：建议中度肾功能不全和强P-gp抑制剂联用减量50% 。
另外 ， 由于低体重患者产生缺血性卒中与颅内出血事件发生率增高的主要原因体内抗凝药物的暴露量增加关系明确 ， III期临床对体重≤60 kg者同样给出了剂量减半的用药建议 。
02
ENGAGE研究验证剂量方案的有效性和安全性
ENGAGE研究是一项大型III期临床试验 ， 它比较了艾多沙班60 mg qd、30 mg qd与华法林对心房颤动卒中及体循环栓塞预防的有效性及安全性 。
在有效性终点方面 ， 艾多沙班60 mg与30 mg qd给药均显示不劣于华法林 ， 但并未达到优效性结论 。在主要安全性终点方面 ， 艾多沙班可显著降低大出血事件风险 ， 明显优于华法林 。
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