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伊布替尼|淋巴瘤特效药BTK抑制剂，伊布替尼能成“药王”吗？

伊布替尼|淋巴瘤特效药BTK抑制剂，伊布替尼能成“药王”吗？
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施一公曾公开表示：“伊布替尼的缺憾在于不够专一 。同时进攻20多个脱靶的蛋白酶，会产生很多副作用，病人吃了会很难受” 。
发生脱靶效应的原因，其实是伊布替尼的“先天不足” 。、
02 歪打正着但留下空白
BTK是“Bruton's Tyrosine Kinase”的首字母缩写，中文名为布鲁顿氏酪氨酸激酶 。最早是由儿科医生欧格登·布鲁顿发现的 。
1952年，一位年仅8岁的孩子一次又一次被链球菌感染，原因不详 。通过仔细核查，布鲁顿发现患儿的血清里缺乏一类丙种免疫球蛋白 。上个世纪90年代，有科研人员成功分离出一种编码酪氨酸激酶的基因，如果该基因发生突变，就会导致B淋巴细胞缺失，进而造成丙种免疫球蛋白缺乏 。为了纪念布鲁顿医生的发现，这一突变被命名为BTK 。
2007年，基因检测公司Celera Genomics的华人科学家潘峥婴发表了伊布替尼的研发过程 。这款药物最初被用来治疗类风湿性关节炎，但是以共价键结合BTK的方式 。
共价化合物一旦脱靶结合到正常蛋白之上，就可能引起严重的副作用 。
Celera公司难以找到安全与疗效之间的平衡点，便将伊布替尼等新药打包出售，Pharmacyclics公司接手了伊布替尼 。此后强生和艾伯维相继入局，才把这款药物打造成重磅单品 。
但是，无论是强生还是艾伯维，都没有彻底解决脱靶的问题 。伊布替尼在抑制BTK靶点的同时，还能抑制同是TEC家族的EGFR、JAK3、HER2等信号通路蛋白，从而引发一些副作用 。对此，百济神州高级副总裁王志伟就指出：“由于是全球首个BTK抑制剂，研究团队并没有太多时间去研究分子和靶点的最佳状态，这就给后来者留下一个空白 。”
这一致命缺陷，终于招致日后的围攻 。
2015年12月，阿斯利康宣布，以40亿美元收购Acerta Pharma公司55%的股权 。阿斯利康看中的，正是Acerta公司的BTK抑制剂阿卡替尼 。
随后，阿卡替尼成功在美国上市，成为全球第二款BTK抑制剂 。更关键的是，阿卡替尼在一定程度上克服了伊布替尼的脱靶副作用和耐药性 。
2019年，礼来以80亿美元收购了Loxo Oncology公司，获得了大批新药 。其中，最关键的就有新一代BTK抑制剂“LOXO-305”，并在之后获得了FDA的孤儿药资格 。
百济神州和诺诚健华也在伊布替尼的基础上进行了深入研究，使各自产品对BTK靶点的抑制作用更加“专一” 。2019年11月，百济神州的泽布替尼率先在美国上市，2020年6月在中国上市；诺诚健华的奥布替尼则在2020年底被国家药监局批准上市 。
从一大批临床研究中，就能看出各家磨刀霍霍向伊布替尼的腾腾杀气 。
03 对手逐个比拼紧追不舍
2020年12月，礼来公布了一项“以一敌三”的头对头比较研究计划 。针对复发性难治性套细胞淋巴瘤（MCL）二线治疗的有效性及耐受性，礼来将LOXO-305与已经上市的伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼三款BTK抑制剂进行比较 。
【伊布替尼|淋巴瘤特效药BTK抑制剂，伊布替尼能成“药王”吗？】头对头试验，就是与临床已使用的药物进行安全性、有效性的对照 。如果挑战成功，就有可能成为新的治疗方案 。
除了礼来，阿斯利康、百济神州也都在做与伊布替尼的头对头临床试验 。
2021年1月25日，阿斯利康发布一项试验结果，在针对“既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)成年患者”的头对头III期临床试验中，阿卡替尼达到了临床主要终点，安全性达到了次要终点，并且房颤发生在统计学上比伊布替尼显著降低 。
4月28日，百济神州发布公告称，在治疗成年复发或难治性慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤方向，泽布替尼在头对头试验的中期分析中，取得了积极结果 。

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