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血小板|NEJM两篇重磅！解密新冠疫苗血栓形成机理

导语：科学家找到了阿斯利康新冠疫苗导致血凝块的原因！研究人员发现该疫苗导致某些人发生血小板因子4的蛋白质抗体，该蛋白质可促使血小板发挥作用并激活凝血级联反应而血凝 。
新冠疫苗是对抗新冠肺炎的最重要对策 。从2020年12月到2021年3月，欧洲药品管理局批准了4种疫苗，分别是：德国BioNTech公司和美国辉瑞公司的mRNA疫苗（BNT162b2）、美国Moderna公司的mRNA疫苗（mRNA-1273）、英国阿斯利康疫苗（ChAdOx1 nCov-19）和Ad26. COV2.S疫苗（Johnson & Johnson/Janssen） 。
截至2021年4月7日，欧盟已接种超过8200万剂疫苗；在德国，约有四分之一的疫苗接种者接种了阿斯利康疫苗 。从2021年2月下旬开始，在接种阿斯利康疫苗后的患者中观察到几例异常血栓事件，并伴有血小板减少 。
首发病例
2021年2月中旬（第0天），一位先前健康的49岁医护人员接受了她的第一剂阿斯利康疫苗 。在接下来的几天里，她出现了疲乏、肌痛和头痛 。从第5天开始，她出现发冷、发烧、恶心和上腹不适；在第10天她被送入当地医院 。
实验室检查结果如表1所示，血小板计数为每立方毫米18000，D-二聚体水平为每升35毫克（参考值，
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11例患者的临床和实验室特征
在这些患者中，中位年龄为36岁（范围为22～49岁）；11名患者中有9名女性 。所有患者均伴有血小板减少症 。这些患者在症状发生或诊断为血栓形成之前都没有接受过肝素治疗 。
鉴于这种疾病与自身免疫性肝素诱导的血小板减少症（一种可由肝素和某些其他阴离子引发的前血栓性血小板减少症，其特点是肝素不依赖血小板活化特性）在临床上的显著相似性，研究员从9名患者中获得的血清，用于研究针对血小板因子4（PF4）-肝素的血小板活化抗体 。相关研究结果于2021年4月9日在线发表在NEJM期刊上 。
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此外，作者感兴趣地注意到患者2的临床过程，该患者出现肺栓塞和轻度血小板减少症（血小板计数，每立方毫米107000），没有弥散性血管内凝血 。该患者接受治疗剂量的低分子量肝素（LMWHs）治疗3天，临床好转，血小板计数增加到132000；此时，PF4-肝素ELISA结果为阳性，改用口服阿哌沙班（apixaban），临床和实验室持续恢复 。
图A显示了4名初始患者的血清学特征，这些血清学特征是通过血小板活化实验进行评估的 。4例血清样本中的3例在缓冲液对照下表现出弱到中度的反应性，这种反应性可通过低分子量肝素进行抑制 。通过添加肝素( UFH)（每毫升100IU），所有反应性反应都被抑制到0.50单位以下 。
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图A: 患者血清对血小板活化测试和免疫测试中的反应性,4个颜色分别代表着4名患者的血清样本
在这三例样本中，PF4（每毫升10微克）极大地增强了反应性；随后，当与其他志愿者的血小板一起重新测试时，患者2的血清在PF4存在的情况下显示出强烈的血小板活化 。
所有反应均被单克隆抗体IV.3和免疫球蛋白（剂量每毫升10毫克）阻断，这表明血小板活化已通过血小板Fcγ受体发生（图A） 。对照组均未出现血小板活化（数据未显示） 。
从富含血小板的血浆中沉淀血小板，随后让沉淀的血小板重新悬浮于清洗缓冲液中，与阿斯利康疫苗（1:2000）预孵育，或者与阿斯利康疫苗共孵育（1:50），均可增强血小板活化 。
图1B为24例临床疑似疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症患者血清样本的血小板活化结果，这些患者在PF4-肝素ELISA筛选中呈阳性 。

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