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肾病|病因层面治疗 IgA 肾病？靶向治疗了解一下！( 二 )


其表面特化的 M 细胞为多种抗原微粒提供入口 ， 在 M 细胞中的抗原被提取、加工、呈递 ， 进而激活派尔集合淋巴结中的 T 细胞 。B 细胞通过 T 细胞依赖或非 T 细胞依赖途径发生活化、分化和 IgA 类别转化 。产生的 IgA+成浆细胞通过输出淋巴液到达肠系淋巴结 ， 在进入胸导管之后进入血液循环 ， 通过细胞表面黏膜归巢受体 α4β7、CCR9、CCR10 归巢到肠道固有层发挥效应 。
在 B 细胞分化和分泌抗体过程中 ， 增殖诱导配体（A proliferation-inducing ligand, APRIAL）和 B 细胞活化因子（B cell activating factor, BAFF）通过与 BCMA 结合参与 B 细胞和浆细胞的存活 ， 通过与 TACI 互作参与 IgA 的类别和亚型转化 。目前机制研究认为黏膜来源分泌 IgA1 浆细胞从黏膜派尔集合淋巴结异位到系统循环[4] ， 是造成 IgA 肾病患者血清中糖基化异常 IgA1 升高的主要原因[19-20] 。
到目前为止多数药物干预研究中鲜有证据显示可以显著降低致病性 IgA1 的产生 ， 包括激素或细胞毒药物（如环磷酰胺）、针对 B 细胞的利妥昔单抗等药物治疗过程中均未发现能够降低循环中的糖基化异常 IgA1 水平 。因此 ， 抑制黏膜免疫有望抑制 IgA 以及 IgA 复合物的产生 ， 进而治疗 IgA 肾病（图 1）[21] 。
肾病|病因层面治疗 IgA 肾病？靶向治疗了解一下！
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图 1 TRF-布地奈德靶向黏膜治疗 IgA 肾病的机制假说
注：CD20 单克隆抗体虽然能够有效根除外周血 B 淋巴细胞 ， 但是未能降低循环糖基化异常 IgA1 水平 。布地奈德靶向释放制剂（TRF-布地奈德）通过靶向黏膜有望抑制黏膜型 IgA1 的产生 ， 进而从上游阶段治疗 IgA 肾病[21] 。
TRF-布地奈德 ， 靶向黏膜治疗 IgA 肾病
TRF-布地奈德可在派尔集合淋巴结富集的回肠末端靶向释放药物[22-23] 。其通过对局部肠道黏膜免疫功能的调节 ， 有望干预 IgA 分子及 IgA 复合物的产生 ， 进而在 IgA 肾病治疗中发挥作用[21, 24] 。此外 ， 由于 TRF-布地奈德经肝脏代谢后仅有约 10% 的药物进入全身循环 ， 与系统应用激素相比 ， 副作用相对较小 。
在已经完成的 2b 期临床多中心随机双盲临床试验-NEFIGAN 研究显示 ， TRF-布地奈德显著降低了 IgA 肾病患者尿蛋白水平 ， 并在一年的治疗观察期中肾功能稳定[25]（图 2） 。同时 ， 该 2b 期研究结果显示经过 TRF-布地奈德治疗的患者 ， 其循环中半乳糖缺陷 IgA1 水平显著下降 ， 表明其可通过抑制黏膜 ， 对于致病性 IgA1 的产生发挥了上游靶向阻断的效应 。
肾病|病因层面治疗 IgA 肾病？靶向治疗了解一下！
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图 2 ：TRF-布地奈德靶向黏膜治疗 IgA 肾病的
2b 期临床试验结果[25]
注：TRF-布地奈德在派尔集合淋巴结富集的回肠末端靶向释放药物
面对系统应用糖皮质激素和免疫抑制剂在 IgA 肾病中疗效存在争议和较大副作用的治疗困境（TESTING 研究[26]和 STOP-IgAN 研究[27]） ， TRF-布地奈德的靶向黏膜治疗 ， 为 IgA 肾病患者带来了新的曙光 。
目前正在开展的 3 期随机、双盲、安慰剂对照全球多中心临床研究（NefIgArd）* ， 将进一步为评估 TRF-布地奈德在具有进展为终末期肾病风险的原发性 IgA 肾病患者中的疗效和安全性提供证据[28] 。
* NefIgArd 研究目前在中国正处于受试者招募阶段 ， 详情请见 CDE 官网 。
内容审核：木子
题图来源：站酷海洛
参考文献
1. Shaughnessy MM, Hogan SL, Thompson BD, et al. Glomerular disease frequencies by race, sex and region: results from the International Kidney Biopsy Survey. Nephrol Dial Transplant. 2018;33:661-9.

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