肿瘤|一阴一阳之谓道：顾伟实验室总结p53基因在肿瘤代谢中的复杂作用
众所周知，p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，超过一半的肿瘤患者带有p53突变 。p53单位点突变可能导致家族性的李-佛美尼综合症（Li-Fraumeni syndrome） 。p53基因敲除小鼠会在发育早期就形成肿瘤 。
自从1979年p53基因被发现以来，p53一直是分子生物学和肿瘤学的“明星分子” 。在Nature杂志2017年的一项统计中，p53以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名 。
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p53参与调节葡萄糖、脂质、氨基酸、核苷酸、铁和ROS的代谢
葡萄糖代谢
葡萄糖是细胞能量和碳代谢的中心分子 。正常细胞里，葡萄糖在胞浆里通过糖酵解转变为丙酮酸；丙酮酸被转运到线粒体中参与三羧酸循环以及氧化磷酸化，从而为细胞供给大量能量 。而在肿瘤细胞里，无氧糖酵解过程异常活跃，丙酮酸被转变为乳酸从而运出细胞（Warburg效应） 。这一过程可以产生大量的中间产物，被快速分裂的肿瘤细胞用来进行同化作用或者消除活性氧 。比如6-磷酸葡萄糖可以通过磷酸戊糖途径（Pentose phosphate pathway, PPP）而产生5-磷酸核糖（用于核苷酸合成）和NADPH（用于清除ROS） 。而3-磷酸甘油酸则可以用于合成丝氨酸 。
多数情况下，p53是抑制糖酵解的 。首先，p53可以抑制葡萄糖转运蛋白GLUT1/3/4/12的表达或活性来抑制葡萄糖的吸收 。其次，p53还可以抑制多个糖酵解过程的调节酶，比如HK1/2, PFK1和PGM等 。p53也能抑制乳酸运出细胞 。积累的乳酸会反过来抑制糖酵解的进行 。由于肿瘤细胞高度依赖糖酵解和Warburg效应来增殖和发展，所以p53抑制糖酵解往往会阻碍癌细胞的生长 。
需要指出的是，PFK1是糖酵解过程中的限速酶 。p53可以通过激活靶基因TIGAR的表达来抑制PFK1活性，进而下调糖酵解的速率 。但是抑制PFK1会导致PPP通路的激活，反而有利于癌细胞的存活 。而在某些特殊情况下，比如骨骼肌和心肌细胞里，p53却是激活PGM来促进糖酵解的 。（p53的代谢调节功能非常复杂，很多时候其效果是context-dependent的，常常会有矛盾的现象出现，这将在下文中多次出现 。文末会对该现象进行总结讨论 。）
相反地，p53却可以促进糖异生的过程 。糖异生和糖酵解在一定程度上可以视为逆过程 。另外，p53还可以通过激活FUCA1表达来调节细胞内的糖基化修饰 。
三羧酸循环（TCA Cycle）和氧化磷酸化（OXPHOS）
和调节糖酵解相反，p53主要促进三羧酸循环和氧化磷酸化 。比如p53可以促进丙酮酸和乙酰CoA作为原料进入三羧酸循环 。另外，谷氨酸Glu可以作为底物参与TCA cycle回补途径 。p53通过激活GLS2的表达来促进谷氨酰胺Gln转变为Glu进入三羧酸循环 。另外，p53还能激活多种靶基因来促进线粒体分裂，维持线粒体基因组和结构的稳定性，清除损坏的线粒体，这些活动都可以保证三羧酸循环和氧化磷酸化的进行 。
但是在某些情况下，p53也被证明可以抑制三羧酸循环和氧化磷酸化 。比如在肝细胞癌中，p53抑制丙酮酸进入线粒体 。而在胰岛β细胞中，p53通过下调丙酮酸羧化酶（PC）来抑制线粒体丙酮酸羧化为草酰乙酸进入三羧酸循环 。值得注意的是，2019的一篇Nature论文发现，p53可以促进丙酮酸羧化酶（PC）表达 。PGC1α/β是重要的线粒体生成和功能调节蛋白 。在细胞遇到端粒损伤时，p53会抑制PGC1α/β，从而阻碍线粒体功能 。这些活动都会导致三羧酸循环和氧化磷酸化受损 。
脂质代谢
脂质在细胞活动中有重要作用，可以参与膜结构的组成，提供能量以及信号传导 。大多数正常细胞（除了少数细胞类型比如脂肪细胞和干细胞）从头合成脂质的能力很差，需要从循环系统获取必要脂质 。但在肿瘤细胞中自身合成脂质的能力却大幅提高 。
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