克罗恩病|一种抗TNF治疗克罗恩病失败后，还可以使用第二种抗TNF治疗吗？
仅供医学专业人士阅读参考
一种抗TNF药物治疗失败后 ， 仍可考虑使用另一种抗TNF药物 。
克罗恩病（CD）为一种慢性非特异性肠道炎性疾病 ， 流行病学统计数据显示 ， 我国炎症性肠病（IBD）患病率、发病率均呈上升趋势[1] ， 不仅为更多患者造成痛苦 ， 也为社会带来了沉重的负担 。
进入21世纪以来 ， 生物制剂尤其是抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂的问世 ， 为CD的治疗带来了革命性的改变 。然而 ， 任何一种生物试剂都并非“万用万灵” 。当一种抗TNF药物治疗失败后 ， 患者应如何选择后续药物？治疗方案应该如何调整？本文将结合近年研究证据 ， 为您一一详解 。
一种抗TNF治疗失败后 ， 不应拒绝第二种抗TNF药物
在多项权威指南推荐下 ， 抗TNF药物（如阿达木单抗、英夫利西单抗等）已成为许多CD患者接受生物治疗的初始药物 。虽然同为抗TNF药物 ， 阿达木单抗和英夫利西单抗两种药物具有完全不同的结构 ， 与TNF的互补性及亲和力都不尽相同 。此外 ， 阿达木单抗是全人源单克隆抗体 ， 然而英夫利西单抗为人鼠嵌合单克隆抗体 ， 免疫原性也存在一定差异 。
多种生物制剂相继在中国上市后 ， 相应的临床应用问题也随之而来 。当患者接受一个抗TNF治疗失败后 ， 能否换用第二种抗TNF药物？还是应该使用其他类型的生物制剂？
一项研究纳入580例首次接受抗TNF治疗的IBD患者（409例CD患者 ， 170例UC患者） ， 其中266例患者（46％）出现继发性无应答 ， 169例患者进行第二次抗TNF治疗后 。78%的患者在初次抗TNF无应答（包括原发性无应答和继发性无应答的患者） ， 对第二次抗TNF治疗有应答 。在初次抗TNF继发性应答的患者中 ， 对第二次抗TNF有应答的比例更高达92%（图1）[2] 。
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图5 EXTEND研究52周结果
■瘘管闭合
CARE研究显示 ， 无论是未经生物治疗的CD患者 ， 还是经抗TNF治疗失败的患者 ， 阿达木单抗均可有效促进瘘管闭合 。经英夫利西单抗治疗失败的CD患者 ， 接受阿达木单抗治疗12周时 ， 瘘管闭合（无外流引流瘘管）患者比例为22％ ， 治疗20周时 ， 瘘管闭合数据与12周无明显差异（图6）[9] 。
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图6 经英夫利西单抗治疗失败的患者 ， 接受阿达木单抗治疗后瘘管闭合数据
阿达木单抗为全球首个全人源IgG1型抗TNF-α单克隆抗体 。临床研究表明 ， 阿达木单抗在传统药物不佳的克罗恩病患者中 ， 表现出起效快速、长期疗效佳、有效促进黏膜愈合和瘘管闭合、安全性佳等特点 。同时对于接受其他抗TNF药物治疗失败的CD患者（如英夫利西单抗）仍然有效 ， 同样可获得临床缓解、促进黏膜愈合与瘘管闭合 。
那么对英夫利西单抗治疗失败的患者 ， 再转换成阿达木单抗应该如何使用？
■对联合方案（IFX+IMM）治疗失败的患者 ， 转换初始仍然使用联合方案
过往临床研究表明 ， 阿达木单抗单药治疗与阿达木单抗+免疫抑制剂的联合治疗方案相比 ， 诱导应答和维持应答率/缓解率相似[10] ， 相对的 ， 英夫利西单抗仅能从联合治疗方案中获益 。
对于英夫利西单抗失败的CD患者 ， 应使用单药方案 ， 还是联合治疗方案？一项前瞻性随机对照研究纳入90例经阿达木单抗/英夫利西单抗治疗、且优化药物剂量后仍处于临床和免疫原性失败的IBD患者（CD=48例） ， 评估两种转换策略下（TNF抑制剂单药vs TNF抑制剂+硫唑嘌呤）的临床失败和药代动力学失败 。结果表明 ， 联合方案组患者无临床失败生存率与无药代动力学失败生存率均高于单药组（图7）[11] 。这提示我们 ， 如果患者对第一种抗TNF治疗出现免疫原性导致的继发性失应答 ， 转换治疗后 ， 第二种抗TNF药物应建议与硫唑嘌呤联合治疗 。
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